Клетка как электроионный насос
Еще одним направлением в поиске терапевтических методов лечения БА может стать изучение равновесия содержания калия и натрия в нервных окончаниях клеток.
В обычных условиях клетка поддерживает свой электрический мембранный потенциал, работая в насосном режиме, когда в клетку поступают ионы Ка+, а выделяются ионы Na+. В результате раздражения клетки натриевый и калиевый клапаны открываются, потенциал мембраны изменяется, и раздражение передается дальше. Через некоторое время натриево-калиевый насос восстанавливает свой первоначальный потенциал.
Если же в клетке ощущается недостаток энергии, то равновесие натриево-калиевого обмена не поддерживается, мембранный потенциал нарушается, и клетка находится под искусственным раздражением. Вследствие этого выделяется большое количество нейротрансмиттеров глутамата, обладающего нейротоксичностью химического вещества, передающего импульс от одной клетки к другой, но это, в свою очередь, активирует соседние нервные клетки, которые реагируют на мнимое возбуждеие, испытывают нейротическое возбуждение глутамата и постепенно дегенерируют и погибают вследствие хронического проникновения кальция в клетку.
Пораженная область мозга находится в состоянии перманентного раздражения, из которого она не может выйти вследствие нарушения энергоснабжения. В дополнение к этому смещение ионного равновесия влечет за собой массивное накопление воды в тканях — отек, который, в свою очередь, давит на соседние клетки, нарушая их функции.
В случае кровоизлияния, в его центре клетки отмирают в течение нескольких минут. В соседних областях мозга, где происходят вышеописанные каскады ложного раздражения, они отмирают значительно медленнее. Проходит от одного до нескольких дней, прежде чем наступает окончательная клеточная смерть и повреждения становятся необратимыми.
Для отмирания нервных клеток существуют принципиально два пути: некроз — отмирание, быстрая смерть, — которая представляет собой типичный тип смерти клетки, происходящей в центре кровоизлияния, и апоптоз — своеобразная регулируемая программа самоубийства клетки. Каким путем произойдет процесс отмирания, зависит от уровня повреждения. При незначительном повреждении клетка имеет достаточно времени, чтобы выбрать генетически управляемую программу самоубийства. Соседние клетки при этом будут меньше подвергнуты негативным воздействиям.
Апоптоз играет существенную роль при развитии мозга: организм образует в пять раз больше нервных клеток, чем ему позднее потребуется. Четыре пятых от всего числа клеток умирает вследствие апоптоза, так как в критической фазе своего развития клетки недостаточно или совсем не активируются.
Под руководством Элиаса Айзенмана в Питсбургском университете проходят работы по дальнейшему изучению механизмов смерти клеток, в частности апоптоза. Было установлено, что вследствие нарушения потенциала мембраны в клетку проникают ионы кальция, и клетка реагирует на это тем, что разрушает свои собственные протеины и создает высокоактивные кислородные соединения. Эти последние окисляют и разрушают структуру клетки.
Удивительным при этом было не то, что концентрация ионов кальция в плазме клетки увеличивалась, а то, что увеличивалась и концентрация ионов цинка. Еще не ясно, сможет ли фармакологическое блокирование свободного выделения цинка затормозить этот каскад и предотвратить апокалипсическую смерть клеток. Возможно, содержание цинка также играет важную роль в жизнедеятельности клеток мозга.
И тем не менее ясно, что появление ионов кальция в клетке и его количественное возрастание ведет к смерти клеток. Ученые предполагают, что применение блокаторов кальция обещает эффект. И не случайно явление апоптоза является в настоящее время наиболее интенсивно исследуемой областью в медицине.
Генетически запрограммированная клеточная смерть является «игровым противником» размножения клеток, что необходимо для сохранения динамического равновесия. При его нарушении умирает слишком много или слишком мало клеток, и это результируется в процессах возникновения болезней. Если умирает слишком, много клеток, то возникает БА, СПИД, сердечный инфаркт, инсульт, если слишком мало — рак.
Когда удастся распознать биохимические процессы самоубийства клетки и тем самым успешно вторгнуться в происходящее, станет возможным успешно вести борьбу с такими болезнями как рак, инсульт, а также БА, степень тяжести которых можно будет значительно уменьшить.
Только в 2000 году опубликовано 13 040 работ на эту тему. Это четверть всех публикаций за 30 лет со времени введения концепции апоптоза.
«Одной из целей естествоиспытателей является поиск молекул, которые играют главную и решающую роль в процессе апоптоза», — говорит профессор Краммер, президент Европейской организации по изучению клетки.
Подобные молекулы уже найдены и играют решающую роль, например, при терапии определенных видов лейкемии и гормональных видов рака — таких как рак груди или простаты. При этом посредством антигормональных препаратов, усиливающих процесс апоптоза в раковых клетках, удается замедлить и ограничить рост последних. Результаты, достигнутые этим методом лечения, впечатляющи.
«Раковые клетки реагируют на эту терапию значительно сильнее, чем клетки здоровой ткани, — говорит профессор доктор Рольф Шульте-Херманн, директор Венского института раковых исследований. — В принципе, раковые клетки не забыли, что они могут умирать, но процесс их размножения значительно опережает процесс отмирания».
И еще одно направление деятельности приобретает большое значение для ученых, изучающих механизмы мышления и памяти: процессы прохождения информационных потоков через клеточные структуры, в том числе нервной системы мозга, и нарушения, возникающие при этом, как выяснили в последнее десятилетие ученые, является причиной многих болезней. Взаимное обогащение результатами этих исследований привносит свой значительный вклад в создание единой картины взаимодействия различных функций человеческого организма на различных этапах его развития или наоборот — регресса. Нарушения в считывании, передаче и хранении информации являются следствием различных внутри— и межклеточных процессов выделения, передачи и приема различного вида сигналов.
К каким фатальным последствиям ведет нарушение коммуникации в биологических системах, видно на примере таких тяжелых заболеваний, как злокачественные опухоли, диабет, болезнь Паркинсона, БА, которые, как уже установлено, возникают под воздействием или непосредственным влиянием дефектов в системах передачи сигналов между клетками или внутри них.
«Точное определение дефектов в системе передачи сигналов внутри клетки уже дает достаточно оснований для значительного улучшения лечения раковых заболеваний, — говорит Ханс Грюнике, директор отделения медицинской химии и биохимии университета в Инсбруке. — Часто мы пытаемся с помощью химиотерапии активировать в раковых клетках «программы самоубийства».
Дефекты в «суицидных программах» иногда вызывают устойчивость раковых клеток против такого вида терапии.
В отличие от здоровых, злокачественные клетки обладают способностью обмануть, перехитрить программы «самоубийства», — поясняет Ханс Грюнике.
Здоровые клетки могут развиваться лишь в том случае, если они связаны с так называемой экстрацеллюлярной матрицей, в то время как больные клетки уплывают от матриц и поселяются в другом месте, вызывая образование ужасающих нас метастаз.
Практика показала, что для запуска механизмов клеточного деления необходимы два определенных сигнала, поступающих из различных мест. Только в случае пересечения этих сигналов нормальная клетка приобретает способность к делению. Если же клетка отделяется от своей матрицы, активируется клеточная система самоубийства, и клетка погибает.
Злокачественным клеткам удается избежать этого механизма самоубийства — они продолжают жить, расти и даже образовывать дочерние опухоли. Объяснение тому, как могут быть обойдены механизмы самоубийства, ученые начали искать, исследуя злокачественные клетки при лейкемии, карциноме простаты и раке груди.
Например, при сегодняшних обычных фармакологических средствах лечения рака простаты блокируются мужские сексуальные гормоны, так как в начальной фазе рост опухоли зависит от гормонов. На такую терапию вначале хорошо реагируют все виды опухолей, но спустя некоторое время раковые клетки сопротивляются лечению.
Ученые из Инсбрука показали, что применяемые до сего времени модели сопротивляющихся раковых клеток не соответствуют протекающим в действительности биохимическим процессам. Так, например, выяснилось, что андрогенные рецепторы клеток, готовых к делению, остаются активными во время терапии. Эта активность обусловлена действием не только андрогенов (мужских половых гормонов), но также факторов роста, влиянием других гормонов и даже применяемых медикаментов.
Для раковых клеток с андрогенными рецепторами это означает, что во время лечения андрогенное стимулирование может сохраняться стабильным. Действие этого механизма приводит к тому, что факт наличия других гормонов, имеющих структурное сходство с андрогенами, может оказаться достаточным для того, чтобы активировать андрогенный рецептор и, тем самым, нацелить опухолевую клетку на деление.
Эти важные открытия могут иметь революционное значение для разработки новых методов терапии рака.
«Теперь мы знаем, какое зубчатое колесо или шестеренку в общей системе привода механизма клеточной коммуникации нужно привести в движение, чтобы остановить злокачественный рост клеток, — описывает химик очередную победу инсбрукских специалистов на пути по борьбе с раком. — В настоящее время совместно с фармакологическими фирмами мы ищем инструменты, посредством которых сможем реализовать наши намерения».
В области сердечных инфарктов и инсультов накоплен лишь опыт применения антигормонального препарата на животных. Краммер говорит: «Первичных разрушений в области мозга мы избежать не можем, но последующее программированное отмирание клеток мы смогли полностью взять под контроль». Обычно при инфаркте умирает большое количество клеток, но с помощью инъекции античастиц можно спасти их большую часть. «Для терапии людей еще предстоит разработать соответствующие вакцины», — констатирует Краммер.
Первые доклинические испытания на людях должны быть через несколько лет завершены, и можно надеяться, что нужный медикамент появится в течение следующих 5-10 лет — так, во всяком случае, нас уверяют специалисты.
Большую роль в процессе выживания клеток играют также нейротрофические факторы.
Нервная клетка растет по направлению к другой клетке, используя это направление как цель своего движения. Затем целевая клетка снабжает пожизненно первую нервную клетку фактором роста. Если этот механизм будет прерван, то клетка, включенная в такую своеобразную сеть взаимодействий, умирает. Существует протеин, который влияет на рост нервной ткани (NGF — Nerve-Groth-Factor) и регулирует выживаемость нервных клеток. Связь БА с фактором роста нервной ткани (NGF) является установленной.
Мы уже отмечали, что вместе с интенсивным информационным обменом внутри клетки в мире активно исследуется и обмен информацией между клетками. Эти межклеточные цепи сигналов играют значительную роль в борьбе иммунной системы с вирусами, бактериями и чужеродными клетками.
Связь БА с фактором роста нервной ткани (NGF) является установленной.
Особенно активно коммуницируют между собой клетки центральной нервной системы. Наряду с электрическими сигналами, обмен информацией осуществляется посредством химических сигнальных веществ, так называемых нейронов. Обнаружен и изучен целый ряд новых веществ-переносчиков сигналов, не известных до сих пор.
«Впервые удалось локализовать те области мозга, в которых передача сигналов разрушена или нарушена вследствие БА, шизофрении, других болезней или вследствие воздействия психофармакологических или отравляющих веществ, — сообщает Ханс Грюнике. — Эти новые знания позволяют надеяться на скорую разработку новых медикаментов, на лучшее понимание феномена зависимости и на оптимальное лечение больных».
Основополагающие достижения в этой области дают повод для надежд на дальнейшее развитие, например, трансплантационной медицины.
